AbstractsBiology & Animal Science

Genetic and Metabolic Suppression of Mitochondrial Disease Phenotype in Drosophila

by Esko Kemppainen




Institution: U of Tampere : Diss
Department:
Year: 2015
Keywords: Mitokondrio; aineenvaihdunta; mitokondriosairaudet; Drosophila; Mitochondria; metabolism; mitochondrial disorders; Drosophila
Record ID: 1131977
Full text PDF: http://tampub.uta.fi/handle/10024/97077


Abstract

Geneettisten ja aineenvaihdunnan muutosten vaikutus mitokondriosairauksien banaanikärpäsmalliin Mitokondriot ovat soluorganelleja, joiden pääasiallisena tehtävänä useimmissa soluissa on vastata niiden energiantuotannosta. Mitokondriot pystyvät muuttamaan ravintoaineiden sisältämän kemiallisen energian soluille käyttökelpoiseen muotoon, adenosiinitrifosfaattimolekyyleiksi (ATP). Mitokondriot sisältävät lisäksi pienen osan eukaryoottisolujen perintöaineksesta. Tämän mitokondriaalisen DNA:n tehtävä on ohjata ATP-tuotannossa tarvittavien elektroninsiirtoketjun proteiinikompleksien ja ATP-syntaasin rakenneproteiinien synteesiä. Lisäksi mitokondriaalisia geenejä tarvitaan sen oman proteiinisynteesikoneiston komponenttien tuottamiseen. Väitöskirjatutkimuksessa on hyödynnetty tko25t-banaanikärpäsiä ( Drosophila melanogaster ), joilla on pistemutaatio mitokondrioiden oman proteiinituoton kannalta välttämättömässä tuman technical knockout-geenissä (tko). Mutaation seurauksena mitokondrioiden proteiinisynteesi häiriintyy, mikä aikaansaa elektroninsiirtoketjun vajaatoimintaa ja ATP-puutosta. Tämän seurauksena sekä tko25t-kärpäsillä että vastaavista perimän muutoksista kärsivillä potilailla esiintyy muun muassa vakavia kehitys- ja neurologisia häiriöitä. Väitöskirjatutkimuksessa on keskitytty tutkimaan monisoluisten organismien luontaista sopeutumista mitokondrioiden vajaatoimintaan. Tutkimuksessa havaittiin, että banaanikärpäset pyrkivät sopeuttamaan aineenvaihduntansa tehostamalla ravinnon rasvojen ja proteiinien hyödyntämistä. Samaan aikaan sokerien aineenvaihduntaan osallistuvien entsyymien ja kalvokuljetusproteiinien ilmentyminen oli merkittävästi alentunut. Tutkimuksen merkittävimpänä löydöksenä voidaan pitää sitä, että matalasokerinen ruokavalio tuki tko25t-kärpästen kehitystä ja rajoitti näille tyypillisten, neuromuskulaarista alkuperää olevin epileptisten kohtausten kestoa. Korkeasokerisella ruokavaliolla puolestaan oli päinvastainen, mutatoituneiden kärpästen ilmiasua pahentava vaikutus. Tutkimuksen tulokset vahvistavat osaltaan nykyistä uskomusta siitä, että ruokavaliolla voi olla huomattava vaikutus mitokondriosairauksien taudinkuvaan, mutta osoittavat myös kärpäsen ja muiden malliorganismien sopivan ravinnon ja mitokondrioiden toiminnan yhteisvaikutusten tutkimiseen molekyyli- ja solutasolla.; Mutations in genes encoding the components of the mitochondrial translational apparatus give rise to various human mitochondrial disorders with a range of clinical phenotypes. We have used a Drosophila mutant harbouring a missense mutation in the gene technical knockout (tko), which encodes the highly conserved mitoribosomal protein S12, to elucidate the pathophysiology and metabolic adaptation to such defects in multicellular organisms. The tko25t mutant flies suffer from a severe oxidative phosphorylation and ATP deficiency, and exhibit a phenotype of developmental delay occurring during larval stages, sensitivity to paralytic and epileptic seizures and hearing impairment, features analogous with…