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Résumé : La protéolyse par les proprotéines convertases (PC) représente une étape cruciale de maturation pour de nombreux peptides et protéines destinés aux voies de sécrétions cellulaires. Parmi ces substrats des PC, de nombreuses molécules participent aux étapes clés de progression tumorale. L’enzyme PACE4, une des PC, est d’ailleurs surexprimée dans le cancer de la prostate et des études antérieures réalisées dans notre laboratoire démontrent que cette protéase occupe un rôle essentiel et non redondant dans la progression du cancer de la prostate. Puisque PACE4 représente une cible thérapeutique potentielle pour le traitement du cancer de la prostate, l’objectif principal des travaux présentés dans cette thèse vise à développer un inhibiteur pharmacologique de PACE4 et d’évaluer son potentiel thérapeutique. Le développement d’inhibiteur spécifique à la PACE4 représente un défi de taille, puisque le site actif des PC démontre un fort niveau d’homologie. Bien que les sous-sites S1 à S4 des PC soient hautement conservés, la littérature suggère qu’il existe des déterminants moléculaires exploitables au sein des sous-sites S5 à S8. Ainsi, ces observations suggèrent qu’une sélectivité d’inhibition pourrait provenir de courts peptides. En analysant les profils d’inhibition obtenus pour divers peptides inhibiteurs des PC, la séquence Ac-LLLLRVKR-NH[indice inférieur 2], nommée Multi-Leu, a été identifiée comme inhibiteur permettant d’obtenir une préférence d’inhibition 20 fois plus importante pour PACE4 que pour Furine. Dans le but d’améliorer les propriétés pharmacocinétiques du composé et permettre son utilisation comme inhibiteur pharmacologique, des études de relation structure-activité ont été conduites. Ces études ont permis de déterminer que le peptide Multi-Leu est sujet à une dégradation par des exopeptidases, et par conséquent l’addition d’acides aminés non naturels aux extrémités N et C-terminales permet d’augmenter la stabilité du composé. Suivant cette étude, la modification amidinobenzylamide (Amba) a été introduite en position P1, permettant d’augmenter la puissance d’inhibition du composé, ainsi qu’un stéréoisomère D-Leucine en position P8. La caractérisation du potentiel inhibiteur du peptide Ac-[DLeu]LLLRVK-Amba démontre l’efficacité du peptide in vivo alors qu’une administration par voie intra veineuse du composé parvient à freiner la progression tumorale dans un modèle de xénogreffes de cancer de la prostate. Dans ce modèle, l’analogue du peptide Multi-Leu parvient à bloquer la néovascularisation tumorale en plus d’induire la quiescence et l’apoptose dans les tumeurs traitées. // Abstract : Numerous secreted peptides or proteins require a proteolytic activation by the proprotein convertases (PC) to fully gain their biologic activities. Among substrates of the PC family, there exist various cancer-related molecules. The enzyme PACE4, one of the seven kexinlike PC has been demonstrated to be overexpressed in prostate cancer and to have a nonredundant role in prostate cancer progression. Since PACE4 is a…