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Contribution du couple neurotensine et son rcepteur de haute affinit dans la rponse la chimiothrapie dans le cancer de l'ovaire : Contribution of neurotensin and its high affinity receptor to the response of chemotherapy in ovarian cancer

by Jin Liu

Le cancer de l'ovaire est la huitime cause de dcs par cancer chez la femme dans le monde. Le traitement proposant la combinaison carboplatine-paclitaxel donne un taux de rponse complet dans 40 60 % des cas. Cependant, plus de 90 % des patientes rcidive aprs 2 ans. Il a t montr que le complexe de neurotensine (NTS) et son rcepteur haute affinit 1 (NTSR1) favorise la progression du cancer par prolifration, migration, invasion et noangiogense in vitro et/ou in vivo dans de nombreux cancers. A ce jour, le rle du complexe NTS/NTSR1 dans la rponse la chimiothrapie n'a pas t pris en compte. Dans ce travail, j'ai tudi si les inhibiteurs ce complexe pouvait amliorer la rponse la chimiothrapie, et les mcanismes associs cet effet. Dans une srie de 46 patients, NTS et NTSR1 ont t dtects respectivement dans 72% et 74% des cas. L'tude du transcriptome de cancer de haut grade a montr que l'expression du NTSR1 tait lie des stades plus levs et au statut "rsistance". J'ai pu mettre en vidence la contribution de la voie NTS/NTSR1 rponse la chimiothrapie en utilisant deux lignes cellulaires de cancer de l'ovaire. En prsence d'un antagoniste spcifique du NTSR1, le SR48692, des cellules cancreuses de l'ovaire ou des tumeurs exprimentales ont montr une rponse amplifie au carboplatine. En effet, la prsence du SR48692 diminue l'efflux de carboplatine des cellules, et ainsi augmente les dommages l'ADN induit par le platine. L'apoptose a galement t renforce en prsence de cet antagoniste. Ces rsultats renforcent notre hypothse selon laquelle le blocage de la voie NTS/NTSR1 amliore la rponse la chimiothrapie. Ovarian cancer (OC) is the eighth most common cause of cancer death in female worldwide. Because OC has often no apparent symptoms at the early stages, the majority is diagnosed at the advanced stages. The combination of carboplatin plus paclitaxel, results in a complete response rate in 40-60 % of the cases. However, more than 90% patients relapse after 2 years, and in most cases, recurrent patients becomes incurable due to the chemoresistance. The complex of neurotensin (NTS) and its high affinity receptor 1 (NTSR1) has been shown to promote cancer progression in many type of cancer, via proliferation, survival, migration, invasion cellular effects, and neoangiogenesis. To date, the role of the complex NTS/NTSR1 in the platinum-based chemotherapy has not been considered. I studied whether NTS/NTSR1 inhibitors could enhance chemotherapy and the related mechanism. In a series of 46 patients, NTS and NTSR1 were detected in 72% and 74% of cases, respectively. Transcriptome analysis in a large series of high grade OC showed that NTSR1 expression was correlated with higher stages and with platinum resistance. We studied the contribution of NTS/NTSR1 pathway to chemotherapy by using two OC cell lines. In the presence of NTSR1 specific antagonist, SR 48692, OC cells or experimental tumors showed an enhanced response to carboplatin. SR 48692 decreased the efflux ofAdvisors/Committee Members: Forgez, Patricia (thesis director), Gompel, Anne (thesis director).