Abstracts Category : Other

Thyroid hormone homeostasis in the perinatal mouse brain: implications for MCT8 transport defect

by Lpez Soledad Brez

Las hormonas tiroideas (HT) juegan un papel esencial en el desarrollo y funcin del sistemanervioso central. En el cerebro, las concentraciones de la hormona activa a nivel genmico, T3,dependen del transporte de HT a travs de las barrera cerebrales, de la generacin local de T3en los astrocitos mediante la desyodasa tipo 2 (D2) y de la degradacin de HT por la desyodasatipo 3 (D3). Adems, durante el desarrollo fetal las concentraciones de HT circulantesprovienen en parte de la madre. Cmo interactan todos estos factores durante el desarrollofetal en ratn para asegurar un eutiroidismo cerebral no se conoce suficientemente.En este trabajo se han explorado las fuentes de T3 que posibilitan un eutiroidismo cerebraldurante el desarrollo fetal del ratn mediante el tratamiento de madres gestantes con T4 o T3desde el da embrionario 12 (E12) hasta E18. El resultado del tratamiento revel que una granparte de la T4 fetal durante las fases finales de la gestacin es de origen materno y que latransferencia materno-fetal de T3 est estrictamente regulada, probablemente a nivelplacentario. Tambin, que el transporte de T4 a travs del plexo coroideo junto con la actividadde D2 en la barrera sangre-lquido cefalorraqudeo podran ser eventos claves en la accin delas HT en el cerebro durante el desarrollo fetal, ya que la conversin de T4 a T3 mediante laactividad de D2 podra ser la nica fuente de T3 durante el desarrollo cerebral del ratn.Mutaciones en el gen que expresa el transportador de HT, transportador de monocarboxilatos 8(MCT8), provocan alteraciones en los niveles circulantes de HT y discapacidades graves delneurodesarrollo en humanos. Debido al papel fundamental de este transportador, se estudi lainteraccin entre el transporte dependiente de Mct8 y la actividad de D2. Los resultadosindican que la actividad de D2 es necesaria para generar el hipertiroidismo cerebralcaracterstico de los ratones deficientes de Mct8 durante etapas perinatales del desarrollo.Adems, se utilizaron ratones deficientes de Mct8 para examinar nuevas aproximacionesteraputicas como posibles tratamientos para la deficiencia de MCT8. El uso del anlogo deHT cido triyodotiroactico (TRIAC) restableci los niveles plasmticos de T3 pero redujodrsticamente los niveles de T4 generando un estado de hipotiroidismo cerebral con bajocontenido de T3. La administracin de MCT8 mediante virus adeno-asociados demostr que,para una eficaz terapia gnica, es crtico reestablecer MCT8 en las barreras cerebrales paramediar el acceso de HT en el cerebro de pacientes deficientes de MCT8. Finalmente, laadministracin de HT por va intranasal como va alternativa aument los niveles circulantesde HT agravando el hipertiroidismo perifrico lo que sugiere que no es una opcin para eltratamiento de pacientes deficientes de MCT8.Advisors/Committee Members: Guadao Ferraz, Ana Cristina (dir.), Bernal Carrasco, Juan (dir.), UAM. Departamento de Bioqumica, CSIC - Instituto de Investigaciones Biomdicas "Alberto Sols".