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Synthesis of ,-diamino acids and their use to design new analogues of the antimicrobial peptide Gramicidin Septide antimicrobien, la Gramicidine S : Synthse d'acides, -diamins et leur utilisation pour concevoir de nouveaux analogues dun peptide antimicrob

by Yang Wan

Dans notre groupe, nous nous intressons au dveloppement de peptides contenant des acides -amins. Comme dautres peptides contenant des acides amins non naturels, ils ont montr leur capacit possder des conformations stables et/ou des proprits biologiques intressantes. De plus, ces peptides sont gnralement rsistant la protolyse. Dans lobjectif de synthtiser des acides -diamins sous la forme dun seul stroisomre, nous avons dvelopp une voie de synthse reposant sur une raction de Blaise suivie dune rduction diastroslective. En appliquant cette mthode, nous avons synthtis des acides ,-diamins drivs de la D-phnylalanine et de lacide L-glutamique. Le premier a t utilis pour concevoir des analogues dun peptide antimicrobien, la gramicidine S. Compar la molcule parent, les analogues ont montr une cytotoxicit beaucoup moins importante pour les cellules htes tout en conservant une activit antibactrienne intressante. Cette tude nous a donn de meilleures connaissances pour dvelopper dautres analogues de la gramicidine S ainsi que dautres peptides antimicrobiens. Nous avons galement effectu de nombreuses optimisations pour synthtiser de faon efficace des acides ,-diamins cycliques partir de lacide L-glutamique. Les oligomres incorporant ces acides ,-diamins et des acides -amins ont montr un fort potentiel pour ladoption de conformations stables. Ces tudes vont tre poursuivies. In our group, we are interested in developing peptides containing ,-diamino acids . Along with many other peptides containing unnatural amino acids, they have shown the ability to possess stable conformations and/or interesting biological activities. Moreover, those peptides are usually more resistant to proteolysis. In order to synthesize stereopure -amino acids, we have developed a synthetic route using Blaise reaction and subsequent diastereoselective reduction as key reactions. Through applying this method, we have synthesized ,-diamino acids derived from D-phenylalanine and L-glutamic acid. The former ,-diamino acid was used for designing antimicrobial peptide gramicidin S analogues. Compared with mother molecule, the analogues exerted much less host cell cytotoxicity while remaining interesting antibacterial activity. Meanwhile, it gave us more knowledge for further developing analogues of gramicidin S as well as other antimicrobial peptides. We also paid lots of effort to efficiently synthesize cyclic ,-diamino acids starting from L-glutamic acid. Interestingly, when oligomers incorporating this ,-diamino acids and -amino acids, they have shown the potential to adopt stable conformations. The following studies will be continuously investigated.Advisors/Committee Members: Alezra, Valrie (thesis director).