Abstracts Category : Other

PEST-domain-enriched tyrosine phosphatase and glucocorticoids as regulators of mast cell signalling

by George Kwaw Ainooson

Die PEST-domnenreiche Tyrosinphosphatase PEP ist eine cytoplasmatische Tyrosin-Phosphatase, die die Funktion von Immunzellen einschlielich der von Mastzellen reguliert. Mastzellen sind wichtige Effektorzellen, die die allergische Reaktion als Antwort auf ein Antigen auslsen. Die antigenvermittelte Aktivierung von Mastzellen fhrt zu der Freisetzung von gespeicherten Entzndungsmediatoren, die als Degranulation bezeichnet wird. Auerdem initiiert die Mastzellaktivierung die de novo Synthese und Freisetzung von Lipid-Derivaten und die Synthese und Freisetzung von Zytokinen/Chemokinen. Frhere Studien zeigen, dass PEP eine positive regulatorische Rolle in der Mastzelldegranulation einnimmt, da die Degranulation von aus Knochenmark gewonnenen Mastzellen (BMMCs) von PEP-/- Musen, verglichen mit PEP+/+ BMMCs, geschwcht ist. Es war allerdings bislang unbekannt ob PEP auch noch weitere Mastzellfunktionen wie die Lipidmediator-Synthese und Genexpression von Zytokinen/Chemokinen beeinflusst. Weiterhin wird PEP durch Dexamethason, einem steroidalen entzndungshemmenden Glucocorticoid, das zur Behandlung von Allergien eingesetzt wird, hochreguliert. Die Rolle von PEP bei der antiallergischen Wirkung von Glucocorticoiden (GC) war jedoch noch nicht bekannt. Unter Verwendung von BMMCs von PEP+/+ und PEP-/- Musen in RNA-seq Experimenten wurde gezeigt, dass aktivierte PEP-/- BMMCs eine herabgesetzte Zytokin/Chemokin-Genexpression (TNF, IL13, CSF2) aufweisen im Vergleich zu PEP+/+ BMMCs. Dies bedeutet, dass PEP wichtig fr die Zytokin/Chemokin-Synthese in Mastzellen ist. Des Weiteren war die GC-vermittelte Hemmung der Expression von COX-2, einem proinflammatorischen Gen, welches die Lipidmediator-Synthese frdert, in PEP-/- BMMCs beeintrchtigt. Dies bedeutet, dass PEP fr die GC-induzierte negative Regulation der Lipidmediator-Synthese ntig ist. hnliche Effekte wie sie in PEP-/- BMMCs beobachtet wurden, konnten in PEP+/+ BMMCs nach Behandlung mit L75NO4, einem chemischen Inhibitor, der die PEP-Aktivitt unterdrckt, beobachtet werden. Dies zeigt, dass PEP direkt an der Regulation der Zytokin/Chemokin- und COX-2 Expression beteiligt ist. Zusammengefasst: PEP ist ein positiver Regulator der Zytokin/Chemokin- und COX-2 Expression und ist ebenso fr die negative Regulation der COX-2 Expression durch GC ntig.Advisors/Committee Members: C. B. Cato, A. (advisor).